ARTÍCULOS ORIGINALES

Estudio retrospectivo del uso de bevacizumab intravítreo en un hospital público de la Argentina
Alejo Martínez Peterlin, Gustavo Pin Hidalgo, Magalí Sansinanea, Gonzalo Ariel Méndez, Beatriz Berlatto, Patricia Paglieri, Florencia Settecase, Diana Anzorena, Luisa Poffer, Felipe Crocco, Andrea Valeiras

Servicio de Oftalmología, Hospital Interzonal General de Agudos Prof. Dr. Rodolfo Rossi, La Plata, Buenos Aires, Argentina

Oftalmol Clin Exp (ISSNe 1851-2658)
2024; 17(2): e204-e213.

Resumen
Objetivo: Describir los resultados obtenidos con la utilización de inyecciones intravítreas de bevacizumab para patologías vitreorretinales.
Materiales y métodos: Estudio retrospectivo unicéntrico donde se examinó la evolución de pacientes que recibieron al menos una inyección intravítrea de bevacizumab entre febrero de 2021 y marzo de 2024. Se recopiló información sobre edad, sexo, diagnóstico, agudeza visual mejor corregida inicial y final, cambio en al menos 1 décima, cumplimiento del esquema de tratamiento, motivo de suspensión del tratamiento, espesor macular inicial y final, y eventos adversos serios.
Resultados: El estudio incluyó 84 ojos de 77 pacientes con edad media de 56,3 años (rango: 23-89). Se administraron 218 inyecciones con un promedio de 2,56 inyecciones por ojo y 2,8 por paciente. Las principales patologías tratadas fueron edema macular diabético (34,52%) y edema macular secundario a oclusiones vasculares (33,3%). El esquema primario de 3 dosis se cumplió en el 72,62% de los casos. Se observó una mejora en la agudeza visual en el 72,1% de los pacientes con una reducción del espesor macular promedio de 110,74 µm. Los efectos adversos serios fueron poco frecuentes, con un caso de hipertensión arterial (0,4%) y un caso de desprendimiento de retina regmatógeno (0,4%).
Conclusión: El tratamiento con inyecciones intravítreas de bevacizumab resultó seguro y efectivo para mejorar la agudeza visual en patologías vitreorretinales y constituyó además una estrategia beneficiosa en cuanto a su costo en el contexto de la salud pública.
Palabras clave: bevacizumab, inyecciones intravítreas, retina, salud pública, medicamentos off-label.

A retrospective study of the use of intravitreal bevacizumab in a public hospital in Argentina
Abstract
Objective: To describe the results obtained with the use of intravitreal injections of bevacizumab for vitreo-retinal pathologies.
Materials and methods: A single-center retrospective study examined the evolution of patients who received at least one intravitreal injection of bevacizumab between February 2021 and March 2024. Information was collected on age, sex, diagnosis, initial and final best-corrected visual acuity, change in at least 1 decimal place, compliance with the treatment schedule, reason for discontinuation of treatment, initial and final macular thickness, and serious adverse events.
Results: The study included 84 eyes of 77 patients with a mean age of 56.3 years (range: 23-89). A total of 218 injections were administered, with an average of 2.56 injections per eye and 2.8 per patient. The main pathologies treated were diabetic macular edema (34.52%) and macular edema secondary to vascular occlusions (33.3%). The primary scheme of 3 doses was complied with in 72.62% of the cases. An improvement in visual acuity was observed in 72.1% of patients, with an average macular thickness reduction of 110.74 µm. Serious adverse effects were infrequent, with a case of high blood pressure (0.4%) and one case of rhegmatogenous retinal detachment (0.4%).
Conclusion: Treatment with intravitreal injections of bevacizumab proved to be safe and effective in improving visual acuity in vitreoretinal pathologies, being also a cost-beneficial strategy in the context of public health.
Keywords: bevacizumab, intravitreal injections, retina, public health, off-label medication.

Estudo retrospectivo do uso de bevacizumabe intravítreo em um hospital público da Argentina
Resumo
Objetivo: Descrever os resultados obtidos com o uso de injeções intravítreas de bevacizumabe para patologias vitreorretinianas.
Materiais e métodos: Estudo retrospectivo unicêntrico que examinou a evolução de pacientes que receberam pelo menos uma injeção intravítrea de bevacizumabe entre fevereiro de 2021 e março de 2024. Foram coletadas informações sobre idade, sexo, diagnóstico, melhor acuidade visual corrigida inicial e final, alteração em pelo menos um décimo, adesão ao regime de tratamento, motivo da interrupção do tratamento, espessura macular inicial e final e eventos adversos graves.
Resultados: O estudo incluiu 84 olhos de 77 pacientes com idade média de 56,3 anos (variação: 23-89). Foram administradas 218 injeções, com uma média de 2,56 injeções por olho e 2,8 por paciente. As principais patologias tratadas foram edema macular diabético (34,52%) e edema macular secundário a oclusões vasculares (33,3%). O esquema primário de 3 doses foi concluído em 72,62% dos casos. Foi observada melhora na acuidade visual em 72,1% dos pacientes com redução da espessura macular média de 110,74 µm. Os efeitos adversos graves foram raros, com um caso de hipertensão arterial (0,4%) e um caso de descolamento de retina regmatogênico (0,4%).
Conclusão: O tratamento com injeções intravítreas de bevacizumabe foi seguro e eficaz na melhoria da acuidade visual em patologias vitreorretinianas e foi além disso, uma estratégia benéfica em termos de custo no contexto da saúde pública.
Palavras-chave: bevacizumabe, injeções intravítreas, retina, saúde pública, medicamentos off-label.

Introducción
Los antiangiogénicos (anti-VEGF) son drogas que inhiben el crecimiento de vasos sanguíneos anormales en la retina bloqueando el VEGF, su aplicación forma parte del tratamiento de primera línea en patologías vitreorretinales y constituyen además una herramienta costo efectiva frente a otros tratamientos disponibles en la actualidad^1-2.
El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado recombinante, se une al VEGF e inhibe su interacción. Este medicamento fue originalmente aprobado por la FDA en el año 2005 para el tratamiento endovenoso de las metástasis del cáncer colorrectal y otros tumores. En los últimos años una gran cantidad de trabajos científicos han publicado su utilización off label mediante inyecciones intraoculares (intravítreas) avalando su seguridad y eficacia en el tratamiento de patologías oculares^2-6.
El bevacizumab fraccionado ha demostrado tener un rendimiento mayor dado que a partir de cada vial (bevacizumab 100mg/4ml) se obtiene un total de 30 dosis, en contraste con los frascos monodosis de las otras drogas antiangiogénicas disponibles en el mercado (ranibizumab, faricimab, brolucizumab, aflibercept) de eficacia similar. Esto representa un importante ahorro en el gasto público en salud, motivo por el cual la Organización Mundial de la Salud (OMS) lo incluyó en el listado de medicamentos esenciales^{1, 6}.
El objetivo de este trabajo es mostrar los resultados obtenidos luego de la implementación de las inyecciones intravítreas de bevacizumab para patologías vitreorretinales en nuestro hospital desde febrero de 2021 hasta marzo de 2024.

Materiales y métodos
Se realizó un estudio retrospectivo observacional analítico donde se obtuvo la información de todos los pacientes en los que se realizó al menos una inyección intravítrea de antiangiogénico bevacizumab en nuestro hospital desde febrero de 2021 hasta marzo de 2024. En relación con los aspectos bioéticos, por su característica retrospectiva observacional no requirió la aprobación del comité de ética, pero igualmente el protocolo fue analizado y evaluado por la comisión de investigación y docencia del servicio de oftalmología de la institución. Los datos fueron tratados de forma confidencial conservando la identidad de los pacientes. Asimismo, los médicos participantes adhirieron a la declaración de Helsinki.
En cada paciente se recabó información acerca de su edad, sexo, diagnóstico, agudeza visual mejor corregida (AVMC) inicial y final con tabla de Snellen, en décimas —distinguiendo tres grupos: buena (los que tienen 7 o más décimas), regular (entre 1 y 6) y mala (con menos de 1 décima)—, el cambio en al menos 1 décima (mejor, sin cambios, peor), número de dosis, si habían completado o no el esquema inicial de tres dosis mensuales, en caso de haber suspendido el tratamiento, el motivo, el espesor macular inicial y final (en micras), y eventos adversos serios (según CONETEC: evento que resulta en la muerte, amenaza la vida, requiere de internación o prolongación de la estadía hospitalaria, causa discapacidad persistente o significativa o incapacidad o eventos o reacciones consideradas como el investigador como médicamente importantes)¹.
Se tomó como guía para la indicación de antiangiogénicos un protocolo realizado en nuestro servicio en conjunto con el servicio de Farmacia y el Comité de Ética de nuestro hospital para la aplicación intravítrea de bevacizumab donde se incluye la descripción de cada patología, la formulación y preparación del fármaco (basados en la guía de la Sociedad Española de Farmacia), los criterios de inclusión y exclusión para el tratamiento y cómo realizar el seguimiento. Ese protocolo está basado en recomendaciones de tanto de sociedades nacionales (CAO, SARyV)5 como internacionales (PAAO, ICO y AAO)⁶.
Se incluyeron dentro de este estudio todos aquellos pacientes en los que se habían realizado al menos una inyección intravítrea de antiangiogénico bevacizumab, que fueran mayores de 18 años al momento de la inyección y que hayan dado su consentimiento para su realización.
Se realizó el análisis estadístico y creación de tablas con plantillas de Excel y Google Sheets.

Resultados
Se incluyeron en el estudio 84 ojos de 77 pacientes. De esos 77, 40 (51,94%) eran mujeres y las edades estuvieron en un rango de entre 23 y 89 años con una media de 56,3 años. Se realizaron en total 218 inyecciones intravítreas de antiangiogénico bevacizumab en el período estudiado, lo que da un promedio de 2,56 inyecciones por ojo y 2,83 inyecciones por paciente.
Discriminando por patologías, 29 (34,52%) se debieron a edema macular diabético (EMD), 28 (33,33%) a edema macular secundario a oclusiones vasculares (EMOV), 13 (15,47%) a membranas neovasculares miópicas (MNV-Miop), 5 (5,95%) a retinopatía diabética proliferativa (RDP), 3 (3,57%) a membrana neovascular secundaria a uveítis (MNV-U), lo mismo que para membrana neovascular de origen desconocido, y 1 (1,2%) por degeneración macular asociada a la edad (DMAE) de tipo húmeda o exudativa, membrana neovascular de tipo aneurismática tipo 1 (MNVAT1) y para prequirúrgico de cirugía vitreorretinal. El esquema primario de 3 dosis se cumplió en 61 ojos (72,62%). En los 23 casos restantes (26,2%) no se completó por diversas causas (tabla 1).

Tabla 1. Causas de abandono de tratamiento.

De los ojos que cumplieron con el mínimo de 3 dosis (61 ojos) se realizó un análisis comparativo entre las agudezas visuales y espesores maculares iniciales y finales en cada patología y en general. En cuanto a la agudeza visual, se observan los resultados obtenidos discriminándola entre buena, regular o mala de forma inicial (tabla 2) y final (tabla 3) respectivamente. Si se toma en cuenta la mejoría en al menos 1 línea, se puede observar que 44 pacientes (72,13%) mejoraron, 12 (19,65%) se mantuvieron y 5 (8,2%) empeoraron.

Tabla 2. Agudeza visual inicial.

Tabla 3. Agudeza visual final.

Para el espesor macular se tuvieron en cuenta datos de 33 ojos que poseían los datos de espesor macular antes y después de las tres dosis. En la tabla 4 se observa que el espesor macular central inicial promedio fue de 414,7 µm y descendió a 304 µm. Los datos discriminados por patología también se presentan en la tabla 4. La reducción promedio fue de 110,74 µm y tal disminución fue mayor en los grupos de EMOV donde se redujo un 48,61% y de MNVAT1 donde bajó un 30,57%. En la figura 1 se observa el porcentaje de descenso del espesor macular discriminado por cada una de las patologías, destacando que el menor cambio se observó en el subgrupo de MNV de origen desconocido.

Tabla 4. Espesores maculares (n= 33 casos).

Figura 1. Porcentaje de cambio de espesor macular evaluado por OCT (n = 33 casos).

En cuanto a efectos adversos serios, se detectó un caso de crisis HTA que resultó en consulta en guardia y observación (0,45%) y un caso de desprendimiento de retina regmatógeno (0,45%).

Discusión
El uso de antiangiogénicos intravítreos en los últimos años ha revolucionado el tratamiento de patologías oftalmológicas. Su uso, extendido en el mundo, ha demostrado ser eficaz y seguro en múltiples patologías vitreorretinales, principalmente en aquellas donde el factor de crecimiento endotelial (VEGF) está implicado en su fisiopatología, como por ejemplo la retinopatía y el edema macular diabético, el edema macular por oclusiones vasculares y las membranas neovasculares coroideas de distintos orígenes^{1-6, 9}.
El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado recombinante que se une con el VEGF e inhibe su interacción. En el proceso, previene la proliferación de células endoteliales y la formación de nuevos vasos sanguíneos. Este medicamento fue originalmente aprobado por la FDA en el año 2005 para el tratamiento endovenoso de las metástasis del cáncer colorrectal y otros tumores. En los últimos años una gran cantidad de trabajos científicos han publicado su uso off label mediante inyecciones intraoculares (intravítreas), avalando su seguridad y eficacia en el tratamiento de patologías oculares^1-2.
Para conocer su eficacia hay que observar cada patología en particular. Para el EMD, los antiangiogénicos son la primera línea de tratamiento, demostrando ser más efectivos que el láser solo o láser y triamcinolona intravítrea con una eficacia similar entre antiangiogénicos, donde el aflibercept es levemente mejor^10-12. Para el bevacizumab, se demuestra su eficacia en el estudio BOLT donde se compara con láser y da mejores resultados que este último13. En nuestra experiencia, la mayoría de los pacientes mejoraron luego de las tres dosis mensuales, dejando sin pacientes el grupo de mala AV final y aumentando el número de pacientes en el grupo de buena AV final. Algo similar sucedió con el espesor macular donde se observó una gran disminución llegando muchas veces a valores normales.
En los pacientes con edema macular secundario a oclusiones vasculares pasó algo similar. La utilización de antiangiogénicos es de primera línea según las distintas guías y estudios^{5, 14-23}. Nuestros pacientes demostraron una gran mejoría tanto en agudeza visual como en espesor macular, pero a diferencia del grupo de EMD, hubo pacientes que finalizaron en el grupo mala AV, principalmente aquellos que tenían una agudeza visual baja desde inicio, probablemente por la naturaleza isquémica de la oclusión vascular donde el pronóstico visual ya de por si es malo²⁴ y los antiangiogénicos solos no son suficientes para evitar ni la pérdida visual ni el glaucoma neovascular²⁵.
Otro gran grupo fueron las membranas neovasculares miópicas en donde también se constató una excelente respuesta a las inyecciones debido a la falta de pacientes con mala AV final, no así las membranas de otros orígenes. La eficacia y seguridad de los anti-VEGF en membranas neovasculares miópicas está desarrollado de manera eximia en la investigación llevada a cabo por Mallone, donde indica que los efectos de las inyecciones de bevacizumab se mantienen durante 10 años con la mayor mejoría en los primeros dos y con un 40% de casos de regresión total de la membrana9. Otro dato importante es que la agudeza visual inicial está íntimamente relacionada con el resultado visual final. Está descrito además que esta patología sin tratamiento tiene un pobre pronóstico visual²⁶. Otros estudios anuncian que el aumento de espesor coroideo también está relacionado con una falta de respuesta²⁷; en nuestro caso, al no contar con un OCT EDI no pudimos realizar tal medición.
Existe un grupo importante que es el de degeneración macular asociada a la edad (DMAE) de tipo exudativa en el cual no encontramos pacientes que hayan completado las tres dosis del esquema primario como para poder realizar un análisis. La DMAE es una de las principales causas de disminución de agudeza visual a nivel mundial, principalmente en países desarrollados²⁸. En el caso de la DMAE exudativa, los antiangiogénicos también son de primera línea, basados en estudios como el ANCHOR, MARINA, CATT e IVAN^{1, 8, 28-33}. Otros estudios muestran que bevacizumab no es inferior en esta patología que otros antiangiogénicos en mejorar agudeza visual y espesor macular^34-37, ya que a bevacizumab lo utilizan profesionales en Estados Unidos como primera línea³⁸.
Asimismo, existen otras drogas antiangiogénicas aprobadas para efectuar inyecciones intraoculares como el ranibizumab, brolucizumab y aflibercept, todas ellas similares al bevacizumab en cuanto a eficacia en la mejoría de la pérdida visual y en la presentación de eventos adversos oculares y sistémicos en la mayoría de las patologías vitreorretinales^{12, 39-40}. Por su parte el bevacizumab fraccionado ha demostrado tener un rendimiento mayor, dado que a partir de cada vial (bevacizumab 100 mg/4 ml) se obtiene un total de 30 dosis, en contraste con los frascos monodosis de las otras drogas antiangiogénicas disponibles en el mercado. Esto representa un importante ahorro en el gasto público en salud, motivo por el cual la Organización Mundial de la Salud (OMS) lo incluyó en el listado de medicamentos esenciales7 y en noviembre de 2019 en la Argentina, la Comisión Nacional de Evaluación de Tecnología en Salud (CONETEC) emitió un informe para aprobación de la cobertura del bevacizumab fraccionado en la DMAE exudativa¹.
El fraccionamiento de bevacizumab para uso intraocular ha generado controversias por el riesgo de contaminación y la consecuente endoftalmitis. Sin embargo, el riesgo potencial de este evento reportado en países donde el fraccionamiento se realiza en condiciones adecuadas es una complicación infrecuente, como en nuestro caso donde no se detectaron cuadros así, con una tasa similar a la de cualquier otro antiangiogénico (0,06%)^{1, 12}.
Otra diferencia importante entre los distintos antiangiogénicos y lo que hace al bevacizumab tan importante en la salud pública es el costo (U$D 1.850 para 2,0 mg para aflibercept, U$D 1.170 para 0,3 mg de ranibizumab y U$D 60 para 1,25 mg bevacizumab)⁴¹. La aplicación de bevacizumab es 40 veces más económica que los demás^{1, 42}, lo que lo convierte en una estrategia costo-efectiva a fin de mejorar no solo la visión sino también la calidad de vida de los pacientes, principalmente en quienes padecen DMAE húmeda^43-44, donde se estima un ahorro de 18 billones de dólares en 10 años en caso de usar bevacizumab en lugar de otros antiangiogénicos⁴⁵.
La tasa de complicaciones y efectos adversos con estos tratamientos es baja46, según CONETEC1, donde en una revisión de la bibliografía acerca del uso en DMAE exudativa se estipuló que es de aproximadamente del 2,9% para bevacizumab. El problema con este dato es que, como aclaran en la guía, no es muy fiable debido a que dentro de este grupo se encuentran eventos adversos leves —como vómitos— y graves, como perforaciones intestinales. En cuanto a la tasa de complicaciones de nuestro estudio, tuvimos 2 en las 218 inyecciones (0,9%). Una situación adversa general fue la de un paciente que sufrió una crisis hipertensiva que necesitó consulta en guardia y observación. El otro caso fue un desprendimiento de retina que llevó a cirugía vitreorretinal. En cuanto al evento adverso más temido —la endoftalmitis—, está descrita una tasa menor al 0,5%1, que en nuestra experiencia fue de 0%, probablemente asociado también a un número no tan grande de inyecciones.
Como críticas a nuestro trabajo, no se tomó el parámetro de agudeza visual con los estándares de ETDRS ni LogMAR, lo que restringe la posibilidad de compararlo de forma directa con otros estudios. Otro dato importante fue la dificultad para lograr tener un buen seguimiento debido a la carencia de medios de los pacientes, lo que hacía muy difícil en un principio, hasta poder contar en el último año con un equipo OCT de calidad en el sector público de nuestra región para poder tener buenas medidas de análisis imagenológico y medición de espesores maculares.

Conclusión
El tratamiento con inyecciones intravítreas de bevacizumab no solo resultó efectivo y seguro para mejorar la agudeza visual y evitar complicaciones en la progresión de las enfermedades proangiogénicas como son la retinopatía diabética o las oclusiones vasculares, sino que además es una estrategia beneficiosa en cuanto al costo en salud. Por tal razón el uso de este fármaco en patologías oculares sigue siendo indispensable en nuestra práctica diaria hospitalaria.

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