ARTÍCULO DE REVISIÓN

Características clínicas y tratamiento de la neuropatía óptica hereditaria de Leber, ¿la terapia genética es el futuro?

María A. Pachecoa, María Cabarcas S.b, Fernando Godinc

a Departamento de Oftalmología, Universidad del Norte, Barranquilla, Colombia.
b Departamento de Oftalmología, Carriazo Eye Clinic, Universidad del Norte, Barranquilla, Colombia.
c Grupo de Investigación Salud Visual y Ocular Unbosque, Departamento de Oftalmología, Universidad El Bosque, Bogotá, Colombia.

Recibido: 12 de enero de 2022.
Aprobado 17 de enero de 2022.

Autor corresponsal
Dr. Fernando Godin
Residente de oftalmología, IV año.
Grupo de investigación Salud Visual y Ocular
Universidad El Bosque
Calle 127c, #6A-55
(111201) Bogotá, Colombia.
+57 3145543217
ophthalmoco@gmail.com

Oftalmol Clin Exp (ISSN 2718-7446)
2022; 15(1): e4-e12.

RESUMEN
La neuropatía óptica hereditaria de Leber es un trastorno que se caracteriza por la pérdida de la visión central de manera bilateral, indolora, aguda o subaguda, que conduce a una atrofia óptica grave altamente invalidante para los pacientes. Es causada por mutaciones puntuales del ADN mitocondrial, por lo que predominan en el sexo masculino. Su diagnóstico definitivo está dado por estudios moleculares y el tratamiento es principalmente sintomático. Se ha demostrado que la idebenona puede mejorar la agudeza visual en algunos pacientes.

Palabras clave: neuropatía óptica hereditaria de Leber, mutación mitocondrial, idebenona, enfermedades genéticas.

Clinical features and treatment of Leber hereditary optic neuropathy: is genetic therapy the future?
ABSTRACT
Leber hereditary optic neuropathy (LHON) is a disorder characterized by acute or subacute bilateral, painless central visual loss leading to severe optic atrophy, which is a highly disabling condition for patients. It is caused by mitochondrial DNA point mutations and therefore it occurs predominantly in males. Final diagnosis is based on molecular genetic tests and its treatment is mainly symptomatic. Idebenone has been proven to improve visual acuity in some patients.

Key words: Leber hereditary optic neuropathy, mitochondrial mutation, idebenone, genetic disorders.

Características clínicas e tratamento da neuropatia óptica hereditária de Leber, a terapia gênica é o futuro?
RESUMO
A neuropatia óptica hereditária de Leber é um transtorno caracterizado por perda bilateral, indolor, aguda ou subaguda da visão central, levando a uma atrofia óptica grave, altamente incapacitante para os pacientes. É causada por mutações pontuais no DNA mitocondrial, razão pela qual predominam no sexo masculino. Seu diagnóstico definitivo é dado por estudos moleculares e o tratamento é principalmente sintomático. O uso da idebenona demonstrou melhorar a acuidade visual em alguns pacientes.

Palavras-chave: neuropatia óptica hereditária de Leber, mutação mitocondrial, idebenona, doenças genéticas.

INTRODUCCION
La neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL) causa ceguera irreversible de forma progresiva, teniendo gran impacto en la calidad de vida de las personas1.
Es un desorden mitocondrial que afecta a 1:14.000 hombres2. Las enfermedades inherentes del metabolismo energético mitocondrial son la mayor causa de enfermedades metabólicas que afectan más de 1/5.000 de la población2. Por encima del 90% de los pacientes con NOHL europeos y norteamericanos presentan una de las 3 mutaciones patogénicas de DNA mitocondrial (m.3460 G >A, m.11778G >A, y m.1448 T> C), el cual afecta el complejo (nicotinamida adenina dinucleótido-ubiquinona oxidoreductasa) de la cadena respiratoria mitocondrial.
La NOHL suele ser prevalente entre los varones adultos jóvenes, siendo la edad media 24 años2. En la fase aguda, los pacientes describen una pérdida de visión en color monocular seguida de una disminución subaguda e indolora de la agudeza visual central, acompañada de un escotoma central caudal cada vez mayor. El segundo ojo suele seguir un curso similar en un plazo de 3 meses y son raras las mejoras significativas de la agudeza visual (AV) en los pacientes con m.11778A>G y m.3460A>G.
En la fase crónica, los pacientes suelen tener un déficit visual bilateral que es simétrico y de por vida2.

Etiología
La NHOL está dada por mutaciones que se producen en el ADN mitocondrial (ADNmt). Las tres mutaciones puntuales del ADNmt más comunes son: m.3460G>A MT-ND1 (5%-10%), m.11778G>A MT- ND4 (50%-70%), y m.14484T>C MT-ND6 (15%-30%)2-3. Fundamentado en los datos de MitoMap, hay 16 mutaciones más del ADNmt relacionadas con NOHL.
La genética de las enfermedades mitocondriales es compleja, puede presentarse por herencia materna, segregación aleatoria o niveles de heteroplasmia. El ADNmt se hereda a través de la línea materna ya que el espermatozoide humano sólo tiene unas pocas mitocondrias que no contribuyen en gran medida al cigoto. En consecuencia, el ADNmt de un niño con mutaciones se heredará exclusivamente de la madre4.
La NOHL es una enfermedad compleja con desencadenantes genéticos y ambientales multifactoriales que interactúan con mutación del ADNmt5. Los estudios han aportado pruebas convincentes de que el tabaquismo excesivo y el consumo excesivo de alcohol podrían conducir a la pérdida visual en los portadores de mutaciones de NOHL6-10. Se ha descrito una asociación de NOHL con diferencias hormonales, especialmente con mayores niveles de estrógenos circulantes en las mujeres. Esto implicaría un segundo pico de portadoras de NOHL que se convertiría en el período perimenopáusico o menopáusico, pero todavía no hay datos sólidos que sugieran que esto sea así. Las células ganglionares de la retina (CGR) expresan altos niveles del receptor beta de estrógenos y se sabe que los derivados de los estrógenos ejercen un efecto neuroprotector en condiciones de mayor estrés celular11-12.

Características clínicas
La NOHL es una de las enfermedades mitocondriales que en la mayoría de los casos afecta exclusivamente a las estructuras oculares. Se ha reportado que una parte de los casos también presenta síntomas neurológicos13-15 o lesiones en la sustancia blanca, similares a la esclerosis múltiple (EM)16-17. En esos casos, la enfermedad se denomina síndrome de NOHL plus.

Síntomas oculares

Insuficiencia subaguda bilateral e indolora de la visión central

Signos neurológicos que se asocian a la NOHL
El temblor postural, neuropatías periféricas, anomalías de la conducción cardíaca como el síndrome de preexcitación, trastornos del movimiento y síntomas psiquiátricos se encuentran asociados con mal pronóstico, denominándose NOHL plus25-26.
La pérdida de visión es diferente a la de la NOHL clásica: se producen episodios recurrentes de pérdida visual que pueden estar asociados a dolor ocular. Después de cada uno de estos episodios la pérdida de visión retrocede sólo parcialmente, lo que puede conducir a la ceguera total en la mitad de los pacientes27. Además, se ha descrito desarrollo de desmielinización diseminada del sistema nervioso central en pacientes con neuropatía óptica bilateral, caracterizada por lesiones periventriculares de la sustancia blanca, pero no hay bandas oligoclonales en el líquido cefalorraquídeo que indican inflamación del sistema nervioso central28-29.

Hallazgos de imágenes multimodales en NOHL
Los campos visuales revelan un escotoma central o cecocentral que empeora progresivamente con el tiempo30. La tomografía de coherencia óptica (OCT) muestra un engrosamiento inicial de las fibras peripapilares temporales e inferiores, al que sigue el engrosamiento de las fibras superiores y, por último, de las nasales. Las fibras temporales se pierden primero y las nasales son las que más se conservan31.
Un signo clínico útil, que distingue la NOHL de la neuritis óptica (diagnóstico diferencial clínico más importante de la NOHL), es la ausencia habitual de un defecto pupilar aferente relativo (DPAR). El mantenimiento de la respuesta pupilar a la luz se debe en parte a la simetría bilateral del proceso de la enfermedad y, en otra, a la relativa escasez de células ganglionares de la retina (mRGC) en la NOHL, tal y como revelan las investigaciones posmortem30. Estas células son aproximadamente el 1% del total de las CGR y contribuyen principalmente al foto entrenamiento circadiano, pero a través de las proyecciones retinales al núcleo pretectal olivar (NPO), también regulan el reflejo luminoso pupilar.
Los estudios clínicos han demostrado el mantenimiento de las respuestas pupilares en los pacientes con NOHL31-32.

Etapas de NOHL
Asintomática
Son pacientes que no presentan sintomatología pero son portadores de la enfermedad. Con el uso de imágenes de OCT se confirmó el engrosamiento de la capa temporal de fibras nerviosas de la retina en individuos asintomáticos con una variante patogénica del ADNmt causante de NOHL, lo que proporciona pruebas de que el haz papilomacular es particularmente vulnerable en la NOHL31.

Subaguda (desde el debut hasta los 6 meses)
Suelen ser asintomáticos hasta que desarrollan una visión borrosa que afecta al campo visual central del primer ojo (fase aguda). Síntomas semejantes aparecen en el ojo contralateral una media de dos a tres meses posteriores, de modo que ambos ojos se ven afectados en la mayoría de los casos en un plazo de seis meses. El daño unilateral del nervio óptico es muy raro en los pacientes con NOHL y en tales casos debe excluirse activamente otro proceso patológico subyacente. La característica más común es un escotoma central o centrocecal que se agranda y a medida que el defecto del campo aumenta en tamaño y densidad, la agudeza visual se deteriora hasta llegar a cuenta dedos o percepción de luz. En esta fase, incluso en los pacientes asintomáticos, se pueden observar alteraciones específicas del fondo de ojo: telangiectasia retinal de los vasos peripapilares, edema de la capa de fibras nerviosas de la retina peripapilar que progresan y finalmente se produce atrofia del nervio óptico5.

Dinámica (6 a 12 meses)
Las alteraciones del fondo de ojo que se producen en la fase subaguda van remitiendo lentamente: el edema de la capa de fibras nerviosas de la retina peripapilar va disminuyendo.

Crónica (más de 12 meses)
La atrofia del nervio óptico progresa distintivamente. El escotoma central o centrocecal se amplía. La mayoría de los pacientes presentan una discapacidad visual grave y son catalogados como legalmente ciegos32. La OCT muestra el adelgazamiento de la capa de fibras de la retina, especialmente en las zonas temporales.

Opciones terapéuticas en NOHL
Vitaminas
Debido a la heterogeneidad clínica, bioquímica y genética de las enfermedades mitocondriales, todavía no existe un tratamiento estandarizado. Un punto limitante es la inaccesibilidad de la mitocondria como objetivo para posibles fármacos: un tratamiento potencial necesita entrar en la matriz mitocondrial rodeada por dos membranas lipídicas mitocondriales después de atravesar la membrana celular.
Una combinación variable de vitaminas, que suele incluir la coenzima Q10 (ubiquinona), tiamina y riboflavin, entre otras, sobre la base de que pueden ser útiles para optimizar el sistema de fosforilación oxidativa mitocondrial y es muy poco probable que causen daños en las dosis prescritas33.

Cóctel de vitaminas
La coenzima Q10 (ubiquinona) actúa como un portador móvil de electrones (complejo I/II a complejo III) y tiene además propiedades antioxidativas. Aunque la deficiencia de ubiquinona es una indicación clara para el tratamiento con dosis altas (500-1000 mg/día) de coenzima Q1034, este compuesto también se prueba en muchas otras enfermedades mitocondriales, generalmente con dosis más modestas, entre 90 a 300 mg/día35. La principal indicación para manejo es la deficiencia en el complejo I o complejo II (50-100 mg/día oral) en relación con la deficiencia de ubiquinona causada por mutación en ETFDH33-34.
Algunas vitaminas se usan principalmente como parte de un cóctel de antioxidantes, por ejemplo, tiamina, vitamina C y vitamina E. La tiamina, a menudo usada para tratar pacientes con deficiencia de piruvato deshidrogenasa (PDH), se la conoce por potenciar la actividad de la PDH y aumentar la disponibilidad de piruvato para su oxidación35.
Biotina es una vitamina hidrosoluble que sirve como enzima esencial para 5 carboxilasas36. La biotina y la tiamina se usan en el tratamiento de enfermedades ganglio basales responsables de biotina, causadas por mutaciones en el gen SLC19A337. Además la biotina también se usa en pacientes con mutaciones de deficiencia de biotinidasa, que se conoce como síndrome de Leigh imitado.
Muchos pacientes con enfermedades mitocondriales corren el riesgo de padecer una deficiencia de vitamina D debido a su mala salud crónica, escasa exposición solar (inmovilidad) o a la privación en la dieta.

Idebenona
La idebenona es un potente antioxidante e inhibidor de la peroxidación lipídica que interactúa con la cadena de transporte de electrones mitocondrial y facilita el flujo de electrones mitocondriales en la derivación del complejo I.
La eficacia de la idebenona oral 900 mg/día en el tratamiento de la NOHL se ha evaluado en el Rescue of Hereditary Optic Disease Outpatient Study (RHODOS), primer ensayo multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo realizado en pacientes con esta enfermedad donde se escogió el régimen de idebenona 300 mg tres veces al día. Estudios previos habían demostrado que esta dosis se toleraba bien y estaba dentro del rango considerado de efectos farmacodinámicos plausibles en humanos38. La idebenona se administró con alimentos debido a que aumentan considerablemente la biodisponibilidad del fármaco39.
Se incluyeron 85 pacientes con mutaciones puntuales de ADNmt G11778A, G3460A o T14484C que experimentaron su primera pérdida de visión hasta 5 años antes del estudio, (n=30) hacían parte del grupo placebo y (n=55) del grupo idebenona se evaluaron durante 24 semanas. El 20% de los pacientes del grupo de idebenona era capaz de leer una línea completa de la tabla medida en Log-Mar, mientras que ninguno de los pacientes del grupo placebo mostró mejora.

Dicloroacetato
El dicloroacetato (DCA) es un agente sintético destinado a aumentar la disponibilidad de sustrato en la cadena respiratoria para mantener el complejo PDH en un estado activo y reducir la acumulación de lactato en los tejidos corporales39. El DCA se usa para el tratamiento de la acidosis láctica, un problema común en las enfermedades mitocondriales. No obstante, el tratamiento con DCA puede conducir a neuropatía periférica irreversible.
Los ensayos controlados no aportaron pruebas concluyentes de los beneficios del DCA en pacientes con trastornos mitocondriales, pero los informes de los reportes de caso sugieren algún beneficio del uso del DCA como opción de tratamiento40.

Elamipretida
La elamipretida o MTP-131 es un tetrapéptido que se une a la cardiolipina, un fosfolípido dirigido exclusivamente a la membrana mitocondrial interna (MMI)41. La cardiolipina, a diferencia de los fosfolípidos clásicos con dos colas hidrofóbicas, tiene dos grupos fosfato y cuatro cadenas laterales de acil, lo que da lugar a una forma cónica que asegura la fluidez y la flexión de la membrana, esencial para la formación de cristales en la MMI42 y el funcionamiento de la OXPHOS, permitiendo la disposición de los complejos respiratorios en supercomplejos43.
La elamipretida, al unirse a la cardiolipina a través de interacciones electrostáticas e hidrofóbicas, impide la conversión del citocromo c en una peroxidasa, preservando su función como simple portador de electrones y promoviendo la OXPHOS. En estudios preclínicos se demostró que la elamipretida protege las criptas mitocondriales, aumenta la síntesis de ATP y reduce la producción de especies oxidativas reactivas (EOR) independientemente del tipo de anomalía mitocondrial44. La eficacia clínica se ha probado desde 2010 con la formulación comercial denominada Bendavia en diferentes enfermedades que comparten el fallo metabólico como patogénesis común, incluyendo la insuficiencia cardíaca, la lesión renal aguda y la atrofia muscular. Sin embargo, no hay evidencia significativa para el manejo de NOHL con este medicamento.

Ensayos de terapia génica en NOHL
La terapia génica es un desafío: consiste en la introducción de un gen corregido dentro de la mitocondria con el posterior paso de una doble membrana que tiene ésta. Además, el ADNmt es un genoma multicopia con complejas reglas genéticas que gobiernan su expresión en caso de mutación, determinando a su vez la correlación genotipo-phenotype45-46. Algunos estudios exploran la viabilidad de la administración directa de ácidos nucleicos en las mitocondrias47-48. Una probable vía que se ha planteado y explorado es la expresión de ARNm de tipo salvaje codificados en el núcleo para las proteínas mitocondriales, su importación y traducción dentro de las mitocondrias para completar —en última instancia—los genes mutantes endógenos codificados por el ADNmt.

Terapia con células madre
El estudio de tratamiento oftalmológico con células madre (SCOTS) y su posterior seguimiento SCOTS 2 es uno de los estudios con células madre para enfermedades oculares actualmente disponibles (www. clinicaltrials.gov NCT 01920867 y NCT 03011541). Esta perspectiva terapéutica con células madre se basa en el trasplante autólogo de células madre mesenquimales derivadas de la médula ósea (BMSC)49-50 cuyos efectos neuroprotectores se han descrito previamente en una variedad de modelos de animales de lesión del nervio óptico, incluyendo hipertensión ocular inducida por la ligadura de la vena epiescleral, la isquemia-reperfusión, la sección del tracto óptico y el aplastamiento del nervio óptico51-52.

Células madre pluripotenciales inducidas
En el año 2006 se incluyó una tecnología revolucionaria para reprogramar células somáticas de pacientes en células madre pluripotentes inducidas humanas (hiPSC)53. Éstas pueden diferenciarse en cualquiera de los tipos de células germinales54 o en organoides tisulares que reproducen las dianas de la enfermedad in vitro55. Otro planteamiento de desarrollo de la tecnología de las hiPSC es la utilización de éstas para regenerar tejido perdido por neurodegeneración, reconstituyendo idealmente los grupos de CGR y regenerando el nervio óptico, revirtiendo la ceguera en pacientes crónicos sin esperanza56. Esta circunstancia teórica está lejos de la aplicación clínica, pero simboliza una de las direcciones futuras más espectaculares para las opciones terapéuticas de la NOHL.

CONCLUSIONES
La NOHL genera una condición incapacitante para los pacientes que lo padecen, surgiendo la necesidad de encontrar tratamientos que ayuden a mejorar la agudeza visual y por tanto, la calidad de vida.
En los últimos años se han estado estudiando diversos factores relacionados con el NOHL, tratando de entender su etiología y los diversos factores que se relacionan con ella. Se considera que la mejor comprensión de estos factores puede proporcionar información necesaria para prevenir su aparición, retrasar su curso clínico y/o atenuar su gravedad.
Al conocer las mutaciones relacionadas y su etiología se considera atractiva la terapia génica, sin embargo existe la necesidad de seguir investigando para llegar a respuestas más concluyentes.
Actualmente se ha estimado fundamental el uso de antioxidantes, como la idebenona, aprobada como tratamiento para la NOHL; sin embargo opinamos que diferentes enfoques terapéuticos en combinación dirigidos a distintos aspectos mecánicos patógenos y factores de la enfermedad podría tener mejores resultados.

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