Fármacos utilizados para DMAE neovascular Bevacizumab
Dr. Juan Manuel Cortalezzi
Médico oftalmólogo de la ección Retina del Hospital de Clínicas y del Instituto de la Visión, Buenos Aires, Argentina.
Estudio CATT
El primer informe del estudio CATT se publicó en el año 201115 en el que se comparaba a las dos drogas disponibles en el mercado en ese momento (Avastin® y Lucentis®) para el tratamiento de los cuadros de maculopatía exudativa DMAE, ya que el Macugen quedo descontinuado en su investigación. Este fue un estudio clínico randomizado, doble ciego y controlado con unos 1.100 pacientes en 4 ramas comparativas de bevacizumab y ranibizumab en períodos fijos y a demanda con 1, 2 y 5 años de seguimiento16- 17. Dentro de los principales aspectos, en este estudio se evaluaba el criterio de no inferioridad de resultados por parte del Avastin® versus el Lucentis®, tanto en ganancia de agudeza visual, disminución del grupo de pérdidas mayores a 15 letras, efectos adversos y potencial capacidad de secar las lesiones. Los resultados mostraron una ganancia en letras similar para ambos fármacos al año, aunque mayor para el ranibizumab (6,8 letras al año para el ranibizumab). Pero lo más destacable es que se demuestra una efectividad de ambas drogas a lo largo de 5 años. La diferencia es que en el quinto año el ranibizumab generaba mayor porcentaje de secado retinal y un aumento en la incidencia de atrofia retinal macular foveal del ranibizumab de 18,9% versus 14,5% del bevacizumab, posiblemente debido a este efecto de secado, como fue publicado en un nuevo informe del estudio CATT en 201918.
Estudio IVAN
Luego apareció el estudio IVAN en Reino Unido, publicando sus resultados en el año 2012, que revalidaban los mismos resultados encontrados en el estudio CATT19.
Se trató de un estudio randomizado con 610 pacientes y un seguimiento de dos años con inyecciones mensuales de ambas drogas en forma continua o según necesidad a criterio de los tratantes. Ninguno de los pacientes tenía tratamientos previos. Su análisis se basaba en la comparación de no inferioridad respecto de la agudeza visual con márgenes de 3-5 letras. El mejor método de dinámica de aplicación según sus resultados era el continuo, con ganancias de letras levemente a favor del ranibizumab y en el tema de la atrofia postratamiento no encontraba diferencia. Pero se destaca que al evaluar el aspecto económico se subrayó el menor costo del bevacizumab20.
Estudio LUCAS
En 2015 se publicaron los resultados del estudio LUCAS, donde el bevacizumab se comparaba con el ranibizumab en un formato de administración terapéutica de “tratar y extender”21. El período inicial se basaba en inyecciones cada 4 semanas para luego irlas extendiendo dos semanas; si a los controles de la evolución era favorable; es decir que no apareciera líquido o si regresaba el líquido se retrocedían dos semanas. Al cabo del primer año la respuesta en ganancia de visión fue similar (8,2 frente a 7,9 ranibizumab/bevacizumab).
Un aspecto a destacar es que al realizar el tratamiento bajo la modalidad de tratar y extender, la cantidad de dosis en un año disminuía a 8 para el ranibizumab y 8,5 para el bevacizumab, comparada con las 12 dosis realizadas en el estudio CATT. En el resultado visual y de espesor eran similares los valores obtenidos al CATT.
El seguimiento del mismo estudio a los dos años dio que la agudeza visual se modificó muy poco (7,4 para el bevacizumab y 6,6 para el ranibizumab), pero aparecía fluido residual en el OCT con diferencias significativas (45% bevacizumab contra el 28% del ranibizumab).
También llegaron a la conclusión de que los períodos de intervalo entre la aplicación de las drogas no debían ser mayores a las 10 semanas.
Otros estudios
El estudio BRAMD de los Países Bajos, publicado en 2015 con una casuística de 327 pacientes, randomizado, doble ciego, con criterio de no inferioridad de 4 letras, reveló que la diferencia entre ambas drogas era nuevamente no clínicamente significativa y su diferencia era de menos de una letra entre tratamientos (5,1 versus 6,4) 22. Quizás el punto a destacar de este trabajo era que sus pacientes tenían un componente: habían tenido tratamientos previos de diferentes índoles.
El estudio Manta, de Austria, contó con 321 pacientes de 10 centros que fueron randomizados y con tratamiento en la modalidad PRN23. No tuvieron diferencia significativa en las agudezas visuales al año de tratamiento (4,9 en el grupo de bevacizumab contra 4,1 en el grupo de ranibizumab). La disminución del espesor retinal fue similar, con una media en cantidad de inyecciones de 6,1 para bevacizumab contra 5,8 para ranibizumab.
Hay otros estudios de diseño comparativos y reportes de revisiones sistemáticas que también concluyeron en la no inferioridad del bevacizumab versus el ranibizumab, siempre evaluando parámetros similares de seguridad y de eficacia24-26. Resulta interesante la publicación de Pershing y colaboradores, quienes analizaron si se generaron cambios o no en la elección del fármaco de preferencia a utilizar, introduciendo al mercado una nueva opción llamada “aflibercept” de la cual se hablará más adelante27.
Si bien no hay hasta la actualidad estudios comparativos similares a los que se han mencionado anteriormente, es interesante destacar que en reciente metaanálisis publicado no aparecen reales diferencias respecto de la seguridad y la eficacia entre bevacizumab, ranibizumab y aflibercept28, pero el bevacizumab, por ser más económico, parece mantener una ventaja en el balance “costo/efectividad” para el tratamiento de la DMAE29, que deberá confirmarse en futuros estudios. Pero también se debe mencionar que -acorde a lo publicado hasta la actualidad- si bien representa una buena opción desde el punto de vista económico, es un producto que se utiliza de forma off-label, lo cual originó debates y controversias constantes en todo el mundo. No obstante, también hay que remarcar que está científicamente aceptado por la comunidad científica global, sobre todo desde un aspecto bioético concerniente a la accesibilidad al tratamiento en poblaciones con menores posibilidades económicas30-33. También existen desarrollos farmacológicos actuales de biosimilares en todo el mundo, incluyendo en la Argentina34-38.
Pero biosimilares del bevacizumab no son necesariamente bioequivalentes, por lo cual no se pueden extrapolar los datos sobre seguridad y eficacia que se han mencionado previamente del Avastin® a los nuevos productos, que deberán evaluarse en el tiempo de manera multicéntrica, enmascarada, randomizada y controlada39.
CONCLUSIONES
El bevacizumab es una droga segura, efectiva y probada a nivel mundial para el tratamiento de la DMAE neovascular. Teniendo en cuenta su ventaja económica en el contexto de una enfermedad crónica, evolutiva, y que sin tratamiento indefectiblemente puede avanzar hacia la discapacidad visual, debe seguir teniéndose en cuenta como una buena herramienta terapéutica.
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